Einführung

Im Zuge der sich weiterentwickelnden regulatorischen Standards wird die Reinigungsvalidierung zu einer Schlüsselkomponente für die Aufrechterhaltung der Produktqualität und Patientensicherheit in der pharmazeutischen Industrie. Der Übergang zu einem risikobasierten Ansatz erfordert ein umfassendes Verständnis und die sorgfältige Einführung robuster Methoden und präziser Kriterien. In diesem informativen Artikel erläutern wir die häufigsten Fallstricke bei der Einführung effektiver risikobasierter Programme für die Reinigungsvalidierung und geben einen Einblick in die Komplexität bei der Festlegung von Grenzwerten.

Kritischer Fehler bei der Reinigungsvalidierung: unsachgemäße Festlegung von Grenzwerten

Ein häufiger Fehler bei der Reinigungsvalidierung ist die unsachgemäße Festlegung von Grenzwerten, die oft durch oberflächliche Interpretationen oder die Verwendung veralteter Metriken beeinflusst wird. Gesundheitsbasierte Grenzwerte (health-based exposure limits, HBEL) tragen wesentlich dazu bei, dass eine Kontamination die Patientensicherheit nicht gefährdet, und sind daher ein sehr gutes Instrument zur Risikobewertung. Sie sind jedoch nicht gut geeignet, um Grenzwerte für Reinigungsmittel festzulegen. Eine falsche Berechnung oder Anwendung dieser Grenzwerte kann zu unzureichenden Reinigungsprotokollen führen, die die Risiken nicht angemessen mindern.

• Die Einführung von HBEL vor dem Anhang 15 und der ASTM-Richtlinie
  Bereits vor der Veröffentlichung des Anhangs 15 in Europa wurden die Grundlagen für HBEL zusammen mit den Fortschritten der ASTM-Richtlinien und des Leitfadens Risk-MaPP 2010 mit seinem ADE-Konzept aus Nordamerika gelegt. Diese Entwicklungen weisen auf ein ganzheitliches Verständnis des Reinigungsprozesses hin, das über die einfache Anwendung einer statischen Zahl als Grenzwert hinausgeht.
• Fehlinterpretation risikobasierter Ansätze​​​​​​​
  Im Gegensatz zu Verfahren, die auf festen Kriterien wie 10 PPM- oder LD50-Berechnungen basieren, unterstützt der risikobasierte Ansatz eine umfassende Bewertung der beteiligten Chemikalien, Reinigungsmittel und Produktrückstände. Bei der Festlegung von Grenzwerten geht es nicht nur darum, einen abgeleiteten Wert einzuhalten, sondern sicherzustellen, dass die Sicherheitsschwellen in der Praxis nie überschritten werden.
  
  Die Festlegung eines Rückstandswerts von 20 Milligramm als akzeptable tägliche Exposition ist beispielsweise nicht als Ziel für Routineanalysen gedacht, sondern als Obergrenze, die nicht überschritten werden sollte. Ein wirksames Risikomanagement setzt voraus, dass der Betrieb so überwacht wird, dass er deutlich unter dieser Obergrenze bleibt, um mögliche Auswirkungen auf Patienten zu vermeiden.

Von dosisbezogenen Grenzwerten zu gesundheitsbezogenen Expositionsgrenzwerten

Der Übergang der Branche von dosisbezogenen Näherungswerten, die sich auf die tatsächliche oder akute Toxizität stützen und durch Messgrößen wie LD50 belegt sind, zu gesundheitsbezogenen Expositionsgrenzwerten stellt einen Fortschritt bei den Sicherheitsprotokollen dar. Bei dosisbezogenen Grenzwerten geht man von der Annahme aus, dass eine Wirkung eingetreten ist. Auf dieser Grundlage finden dann Sicherheitsfaktoren Anwendung, um eine akzeptable Untergrenze festzulegen.

Umgekehrt hängen gesundheitsbezogene Expositionsgrenzwerte davon ab, dass bei Versuchen mit Organismen keine schädlichen Wirkungen auftreten, wobei zusätzliche Sicherheitsfaktoren auf die Werte 'ohne Wirkung' angewendet werden, um die Sicherheit für Menschen zu gewährleisten. Diese Methodik stellt einen konservativeren und vorbeugenden Ansatz dar, der die präventive Denkweise der heutigen risikobasierten Reinigungsvalidierungsverfahren widerspiegelt.

Empfehlungen für die aktuellen Verfahren bei der Festlegung von Grenzwerten​​​​​​​

• Abschaffung veralteter Kennzahlen: Unternehmen sollten schrittweise von dosisbezogenen Grenzwerten, die auf akuter Toxizität basieren, zu gesundheitsbezogenen Expositionsgrenzwerten übergehen.
• Einführung konservativer gesundheitsbezogener Grenzwerte: Legen Sie Grenzwerte mit großzügigen Pufferzonen fest, um unerwartete Schwankungen der Kontaminationswerte auffangen und vorbeugende Maßnahmen einleiten zu können, bevor kritische Schwellenwerte erreicht werden.
• Sorgfältige Nutzung historischer Daten: Wo neuere HBEL historische Grenzwerte überschreiten, sollten diese als Benchmark-Warnwerte beibehalten werden, um konsistente Sicherheitsmargen zu gewährleisten.
• Kontinuierliche Schulungen: Investieren Sie in die Weiterbildung aller Beteiligten über die Dynamik und Bedeutung von HBEL, um ein besseres Verständnis für ihre Anwendung zu schaffen.
• Vorbereitung auf behördliche Inspektionen: Stellen Sie sicher, dass die Verfahren zur Reinigungsvalidierung, die Dokumentation und die Begründungen für die Festlegung von Grenzwerten den aktuellen Richtlinien anerkannter Organisationen wie der Europäischen Arzneimittelagentur, ASTM und ISPE entsprechen, um die Position des Unternehmens bei Inspektionen zu stärken.

Fazit

Die Einführung eines risikobasierten Ansatzes für die Reinigungsvalidierung beruht auf der Anwendung von HBEL und ersetzt veraltete Dosiskriterien durch ein sicherheitsorientiertes Modell. Während wir uns näher mit den Nuancen der regulatorischen Erwartungen auseinandersetzen und erstklassige Leistungen in der pharmazeutischen Produktion anstreben, liegt es in der Verantwortung der Experten im Bereich der Reinigungsvalidierung, ihre Strategien kontinuierlich zu verfeinern und eine umfassende Risikobewertung sicherzustellen.