Einführung

Es lohnt sich, die Entstehungsgeschichte der lang erwarteten Aktualisierung von Anhang 1 des EudraLex-Bandes 4 – Richtlinien zur Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) etwas genauer in Augenschein zu nehmen.

1989 wurde die erste Ausgabe des Leitfadens „EudraLex Die Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Union“ veröffentlicht. Dazu gehörte auch Band 4 mit dem Titel „EU Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis für Human- und Tierarzneimittel“ und einem Anhang zur Herstellung steriler Arzneimittel.

1992 wurde eine zweite Auflage veröffentlicht, gefolgt von weiteren Aktualisierungen und Neustrukturierungen des Leitfadens.  Anhang 1 wurde in den 2000er Jahren ebenfalls revidiert. Seit der letzten Revision im Jahr 2008 – also vor mehr als 10 Jahren – wurde jedoch keine weitere, vollständige Überarbeitung des Anhangs vorgenommen. Daher ist eine vollständige Neufassung lang überfällig.



Die Relevanz von Anhang 1 über die EU hinaus

In den EU-Leitlinien zur Guten Herstellungspraxis von Human- und Tierarzneimitteln – Einführung heißt es: „Die pharmazeutische Industrie der Europäischen Union unterhält hohe Standards für das Qualitätsmanagement bei der Entwicklung, Herstellung und Kontrolle von Arzneimitteln ... Herstellungsgenehmigungen sind für alle pharmazeutischen Hersteller in der Europäischen Union erforderlich, unabhängig davon, ob die Produkte innerhalb oder außerhalb der Union verkauft werden.“

Pharmahersteller in der EU bzw. Hersteller, die Produkte in die EU liefern, sind daher zur Einhaltung der EU-GMP verpflichtet.

EudraLex-Band 4 Anhang 1 ist den Mitgliedsstaaten der EU, aber auch anderen beteiligten Behörden (PIC/S) geläufig. Mit Stand vom Juni 2018 waren 48 Länder Mitgliedsstaaten von PIC/S.

Aktualisierungen bzw. Revisionen von EudraLex-Band 4 Anhang 1 haben daher Auswirkungen auf die weltweit angewandten GMP-Standards und somit erhebliche und weitreichende Konsequenzen.



Entstehung des Entwurfs für den Anhang

Ein „Konzeptpapier“ der Europäischen Kommission vom Januar 2015 wurde so interpretiert, dass der Entwurf einer überarbeiteten und aktualisierten Fassung der im Jahr 2008 herausgegebenen Version von Anhang 1 unmittelbar bevorsteht. Daraufhin folgten weitere Mitteilungen, dass es zu gegebener Zeit zu einer Änderung kommen würde. 

Am 20. Dezember 2017 legte die Europäische Kommission einen Entwurf der überarbeiteten Fassung von Anhang 1 vor. Nach dessen Veröffentlichung gab es vom 20. Dezember 2017 bis zum 20. März 2018 Gelegenheit zur öffentlichen Diskussion. 

Im Revisionsentwurf wurde versucht, viele der Fortschritte in der sterilen Herstellungstechnologie, die in den 10 Jahren seit der letzten Aktualisierung des Anhangs gemacht wurden, insbesondere in Bezug auf RABS, Isolatoren und Einwegtechnologien, zu berücksichtigen. Es gab daher einige wesentliche Änderungen in diesen Bereichen, aber auch Aktualisierungen der Leitlinien zur Schulung und Qualifizierung des Bedienpersonals, zur Qualifizierung von Desinfektionsmitteln für Reinraumoberflächen und deren Verfallszeiten beim Gebrauch, zu Prozesswassersystemen, anderen Anlagenleistungen und geschlossenen Fertigungssystemen. Es gab eine Akzeptanz und Angleichung an ICH Q9 (Qualitäts-Risikomanagement) und ICH Q10 (Pharmazeutisches Qualitätssystem). Der neue Entwurf befürwortete implizit die Anwendung der Prinzipien des Qualitäts-Risikomanagements (QRM) durch zahlreiche Verweise auf QRM im gesamten Dokument.



Die Auswirkungen der Aktualisierung von Anhang 1 auf Reinigung und Desinfektion

Der Entwurf des Anhangs enthielt zahlreiche Änderungen. In diesem Artikel wird speziell darauf eingegangen, welche Auswirkungen der Entwurf auf die Anforderungen an die Reinigung und Desinfektion hatte und ob die aktuelle Version (Anhang 1 V.12 vom Februar 2020) die Leitlinien in dieser Hinsicht wesentlich verändert hat.

Der letzte Entwurf kann sich nach der Diskussionsphase durchaus nochmals ändern. Die Ausrichtung des Leitfadens ist jedoch ziemlich klar. Der erste Entwurf empfahl eine ganzheitliche Betrachtung von Kontaminationskontrolle und Schritten zur Minimierung des Kontaminationsrisikos (einschließlich Reinigung und Desinfektion). Dies wurde nun in V.12 dahingehend geändert, dass all diese „gemeinsam“ als Teil einer dokumentierten Kontaminationskontrollstrategie (Contamination Control Strategy, CCS) berücksichtigt werden sollten. 

Hersteller von sterilen Produkten sollten die im Entwurf vorgeschlagenen Änderungen mit den Abläufen und Praktiken an ihren eigenen Standorten vergleichen, um festzustellen, ob die CCS am Standort zur Wahrung der Compliance angepasst werden müssen. 



Reinigung versus Desinfektion und die Konzentration auf Desinfektionsmittelrückstände

Anhang 1 V.12 vom Februar 2020

„4.36 Die Desinfektion von Reinräumen ist besonders wichtig. Sie sollten gemäß einem schriftlich dargelegten Programm gründlich gereinigt und desinfiziert werden. Für eine wirksame Desinfektion sollte eine Vorreinigung zur Entfernung von Oberflächenverunreinigungen erfolgen ... Reinigungsprogramme sollten Desinfektionsmittelrückstände effektiv entfernen.“

„5.4 Der [Anlagen-]Reinigungsprozess sollte validiert werden, um:

i. alle Rückstände oder Ablagerungen, welche die Wirksamkeit des verwendeten Desinfektionsmittels nachteilig beeinflussen würden, zu entfernen.

ii. die chemische, mikrobiologische und partikuläre Kontamination des Produkts während des Prozesses und vor der Desinfektion zu minimieren. „Seit geraumer Zeit werden die Begriffe „Reinigung“ und „Desinfektion“ als zwei unterschiedliche Konzepte akzeptiert. Es kann oft hilfreich sein, sie als zwei deutlich voneinander abgegrenzte Prozesse in Reinraumumgebungen zu betrachten.

Anhang 1, welcher zuvor den Titel „Reinigung“ trug, war bereits in „Desinfektion“ umbenannt und im 2017 veröffentlichten Entwurf des Anhangs erweitert worden. Das deutet darauf hin, dass es sich um einen Bereich verstärkter Aufmerksamkeit handelte. Die Trennung dieser beiden Prozesse ist nun klar formuliert. 

Das Ziel des Reinigungsprozesses ist die Entfernung von physischen Verunreinigungen, Verschmutzungen oder Desinfektionsmittelrückständen, die sonst das Risiko einer physischen, chemischen oder partikulären Kontamination des Reinraumbereichs oder der darin hergestellten Produkte bergen könnten, von einer Oberfläche. Das Vorhandensein von Verschmutzungen, Verunreinigungen oder Rückständen auf einer Oberfläche kann außerdem als physische Barriere wirken, die den Kontakt von Desinfektionsmitteln, welche auf eine Oberfläche oder auf vorhandene Mikroorganismen aufgetragen werden, behindern und deren desinfizierende Wirkung beeinträchtigen könnte.

Die Entfernung von groben Verschmutzungen oder Verunreinigungen erfolgt in der Regel mit einem geeigneten Staubsauger (mit HEPA-Filter) oder durch Nasswischen bzw. -moppen mit Wasser geeigneter Qualität bzw. einem reinraumspezifischen Reinigungsmittel, das die Verunreinigungen befeuchtet und/oder emulgiert und deren Verteilung und Entfernung erleichtert.

Im Gegensatz dazu bedeutet Desinfektion die Anwendung einer Chemikalie mit bekannter antimikrobiologischer Aktivität oder Wirkung über eine bestimmte Einwirkzeit hinweg, um die vorhandene biologische Belastung auf ein akzeptables Niveau zu reduzieren.

Seit einiger Zeit wird Besorgnis in Bezug auf Desinfektionsmittelrückstände, die nach der Anwendung auf Oberflächen zurückbleiben, laut. Es gibt zahlreiche Beispiele von Pharmaunternehmen, bei denen sichtbare Rückstände in Reinraumumgebungen beobachtet wurden bzw. die wegen solcher Rückstände abgemahnt wurden. 

Das Vorhandensein sichtbarer Rückstände wurde in der Vergangenheit oft als Hinweis darauf angesehen, dass ein Reinigungs- und Desinfektionsprozess nicht vollständig unter Kontrolle ist, da die Aktivität selbst eine „Verunreinigung“ auf der Oberfläche hinterlässt. Der Entwurf des Anhangs geht nun noch weiter und verleiht der Sorge Ausdruck, dass die Rückstände selbst versteckte Auswirkungen haben können.

Rotation und Verwendung von desinfizierenden Wirkstoffen

Anhang 1 V.12 vom Februar 2020

„4.36 Die Desinfektion von Reinräumen ist besonders wichtig. Sie sollten gemäß einem schriftlich dargelegten Programm gründlich gereinigt und desinfiziert werden ... Es sollte mehr als eine Art von Desinfektionsmitteln eingesetzt werden, um sicherzustellen, dass aufgrund der unterschiedlichen Wirkungsweisen durch kombinierte Anwendung eine Wirksamkeit gegen alle Bakterien und Pilze erzielt wird. Die Desinfektion sollte die regelmäßige Anwendung einer sporiziden Substanz umfassen. Es sollte eine regelmäßige Überwachung erfolgen, um die Wirksamkeit des Desinfektionsprogramms zu bewerten und Veränderungen in der Art der mikrobiologischen Flora (z. B. Organismen, die gegen das derzeit angewandte Desinfektionsprogramm resistent sind) zu erkennen.“

„4.38 Desinfektions- und Reinigungsmittel, die in Zone A und Zone B verwendet werden, sollten vor der Anwendung steril sein (Desinfektionsmittel, die in Zone C und D verwendet werden, müssen möglicherweise ebenfalls steril sein). Falls die Desinfektions- und Reinigungsmittel vom Hersteller des sterilen Produkts produziert werden, sollten sie auf eine mikrobiologische Kontamination hin überwacht werden. Verdünnte Lösungen sollten in zuvor gereinigten Behältern aufbewahrt und nur für festgelegte Zeiträume gelagert werden. Wenn die Desinfektions- und Reinigungsmittel „gebrauchsfertig“ geliefert werden, können die Ergebnisse von Analyse- oder Konformitätszertifikaten vorbehaltlich des erfolgreichen Abschlusses der entsprechenden Anbieterqualifikation akzeptiert werden.“



Desinfektionsmittel werden im Allgemeinen in Breitspektrum-Desinfektionsmittel und Sporizide (in der Regel aggressivere, oxidierende Chemikalien, die bakterielle Endosporen durchdringen und abtöten können) unterteilt. 

Die Anforderung, abwechselnd ein Breitspektrum-Desinfektionsmittel und ein Sporizid „gemäß einem schriftlich dargelegten Programm“ zu verwenden (d. h. Sporizide nicht nur reaktiv einzusetzen), bleibt zwar bestehen, aber der im Februar 2020 veröffentlichte Anhangs-Entwurf V.12 wurde leicht verändert. Er scheint nun die Verwendung von zwei verschiedenen (möglicherweise Breitspektrum-) Desinfektionsmitteln mit unterschiedlichen Wirkungsweisen zusätzlich zur periodischen Anwendung eines sporiziden Mittels zu implizieren. Dies bedarf jedoch einer Klärung.

Auch wenn dies mitunter so umgesetzt wird, dürfte der Nutzen einer abwechselnden Verwendung von zwei Breitspektrum-Desinfektionsmitteln, die ein ähnliches Spektrum von Organismen bekämpfen, eher gering sein. Außerdem kann die Rotation von zwei Breitspektrum-Desinfektionsmitteln sowohl die Komplexität in Bezug auf SOP und Abläufe als auch den Aufwand für die Validierung und Kontrolle von Materialien vor Ort erhöhen. 

Der Anhangs-Entwurf V.12 verweist – eher enttäuschenderweise – weiterhin auf Organismen, die gegen ein Desinfektionsprogramm „resistent“ sind. Das Konzept der erworbenen, nicht-inhärenten Resistenz an einem Standort ist seit Jahren umstritten, und es gibt kaum Belege für dieses Phänomen. 

Sowohl die Forderung, dass Desinfektionsmittel gegen die angetroffene typische Flora wirksam sein müssen, als auch der Ansatz, dass die Wirksamkeit der verwendeten Desinfektionsmittel und die Arten der angetroffenen Organismen ständig überprüft werden sollten, sind vernünftig. Der Zweck der periodischen Anwendung eines Sporizids besteht ja gerade darin, sicherzustellen, dass durch die verwendete Desinfektionsmittelrotation ein volles Wirkungsspektrum erzielt wird, das bakterielle Endosporen einschließt. 

Die Anforderung, dass Desinfektions- und Reinigungsmittel zur Verwendung in Zone A und Zone B vor ihrem Einsatz steril sein müssen (in Anhang 1 von 2008 und im Entwurf von 2017 als Zonen A und B bezeichnet) und dass Lösungen auf mikrobiologische Kontamination hin überwacht werden müssen, gilt weiterhin.

Interessanterweise wird im Anhangs-Entwurf 1 V.12 hervorgehoben, dass in Zonen C und D verwendete Desinfektionsmittel unter Umständen auch steril sein müssen. Auch dies ist ein Hinweis darauf, dass QRM-Prinzipien angewandt werden müssen. Die Verwendung steriler Produkte in Bereichen der niedrigeren Stufen sollte nicht ausgeschlossen werden, wenn eine in einem Desinfektionsmittel enthaltene Verunreinigung einen Produktionsbereich und/oder die in diesem Bereich hergestellten Produkte nachteilig beeinflussen könnte. 

Hauseigene Herstellung von Desinfektionsmitteln aus Konzentraten

Anhang 1 V.12 vom Februar 2020

„4.38 … Falls die Desinfektions- und Reinigungsmittel vom Hersteller des sterilen Produkts produziert werden, sollten sie auf eine mikrobiologische Kontamination hin überwacht werden. Verdünnte Lösungen sollten in zuvor gereinigten Behältern aufbewahrt und nur für festgelegte Zeiträume gelagert werden. Wenn die Desinfektions- und Reinigungsmittel „gebrauchsfertig“ geliefert werden, können die Ergebnisse von Analyse- oder Konformitätszertifikaten vorbehaltlich des erfolgreichen Abschlusses der entsprechenden Anbieterqualifikation akzeptiert werden.“

Konzentratversionen von Desinfektionsmitteln werden schon seit langem verwendet und von vielen als ein praktisches und kostengünstiges Mittel zur Herstellung großer Mengen an Desinfektionsmitteln für den Eigenbedarf angesehen. Der 2017 veröffentlichte Entwurf von Anhang 1 machte jedoch deutlich, dass es vermehrt Überlegungen zu Filtrationsprozessen gibt, welche sich auf die zuzubereitenden und in sterile Bereiche zu filternden Desinfektionsmittel auswirken. Diese Überlegungen betreffen u. a. die Minimierung der Anzahl von aseptischen Manipulationen (einschließlich nicht intrinsischer, aseptischer Verbindungen), die Filtrationsprozessbedingungen, die Filterintegritätstests, die Validierung vor und nach der Verwendung, den Filterdruck während des Gebrauchs, die Bakterienrückhaltung und das Filtermanagement.

Ursprünglich verlangte der Entwurf von Anhang 1 aus dem Jahr 2017, dass bei jeder Nutzung des Systems für die Produktion bzw. Produktionsprozesse eine Wasserprobe an der „schlechtesten Stelle“ entnommen wird. Im Entwurf V.12 wurde dies nun deutlich abgeschwächt.

Trotz der reduzierten Anforderungen an Wasserprüfungen im aktuellen Entwurf sollten Endnutzer weiterhin die „Gesamtkosten“ für die Herstellung von Desinfektionsmitteln aus Konzentraten, und zwar mit verstärkter Überwachung ihrer Zubereitungs- und Filtrationsprozesse, im Auge behalten. Das für den Prozess erforderliche zusätzliche Training sowie die Dokumentation und Überwachung sollten ebenfalls berücksichtigt werden.

Validierung der Desinfektionsmittelwirksamkeit und der Verfallsfristen beim Gebrauch

Anhang 1 V.12 vom Februar 2020

 „4.37 Der Desinfektionsprozess sollte validiert werden. Validierungsstudien sollten die Eignung und Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln in der spezifischen Art und Weise, in der sie verwendet werden, nachweisen und die Verfallsfristen der gebrauchsfertigen Lösungen bei der Verwendung unterstützen.“

"4.38 Verdünnte Lösungen sollten in zuvor gereinigten Behältern aufbewahrt und nur für festgelegte Zeiträume gelagert werden. Wenn die Desinfektions- und Reinigungsmittel „gebrauchsfertig“ geliefert werden, können die Ergebnisse von Analyse- oder Konformitätszertifikaten vorbehaltlich des erfolgreichen Abschlusses der entsprechenden Anbieterqualifikation akzeptiert werden.“

Aus dem Anhang geht klar hervor, dass die Wirksamkeit (Effektivität) von Desinfektionsmitteln validiert werden und diese Validierung repräsentativ für die spezifische Art und Weise ihrer Verwendung sein sollte. Dies unterstreicht, dass Endnutzer von Desinfektionsmitteln die zur Validierung von Desinfektionsmitteln verwendeten Einwirkzeiten, Oberflächenmaterialien und Methoden sorgfältig abwägen sollten. 

Im Anhang wird auch verlangt, dass die „Verfallsfrist beim Gebrauch“ oder die Aufbewahrungsdauer einer Desinfektionslösung durch Validierung nachgewiesen wird. Das kann eine Validierungsstudie umfassen, mit deren Hilfe bestimmt wird, wie lange ein Konzentrat oder eine aus einem Konzentrat hergestellte Verdünnung nach dem Öffnen wirksam, stabil und unkontaminiert bleibt. Für Nutzer, die Reinigungs- oder Desinfektionsmittel aus Konzentrat herstellen, anstatt gebrauchsfertige Produkte zu verwenden, kann dies eine weitere Belastung darstellen. Diesbezüglich wird im Entwurf des Anhangs eingeräumt, dass Analyse- oder Konformitätszertifikate von zugelassenen Anbietern ausreichend sein können, so dass eine Validierung überflüssig wird.

Fazit:

Bezüglich der Leitlinien für die Reinigung und Desinfektion als integralem Bestandteil einer Kontaminationskontrollstrategie (CCS) behält die überarbeitete Version 12 von Anhang 1 vom Februar 2020 die „Ausrichtung“ des Entwurfs von 2017 im Wesentlichen bei. 

Einige der Hauptschwerpunkte sowohl im Entwurf von 2017 als auch in der neuesten Version (V.12) sind:

• Im Anhang wird die Besorgnis geäußert, dass Rückstände versteckte Auswirkungen haben können.


• Er impliziert, dass die Verwendung von zwei verschiedenen Breitspektrum-Desinfektionsmitteln mit unterschiedlichen Wirkungsweisen zusätzlich zur periodischen Anwendung einer sporiziden Substanz erforderlich/erwünscht ist. 


• Die Anforderung, dass Desinfektions- und Reinigungsmittel zur Verwendung in Zone A und Zone B vor ihrem Einsatz steril sein müssen, gilt weiterhin.


• Es wird eine mögliche Verwendung von sterilen Desinfektionsmitteln in Reinräumen der Klasse C und D auf der Grundlage von QRM erwähnt.


• Die Validierung der Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln sollte repräsentativ für die spezifische Art und Weise ihrer Verwendung sein. 


• Die „Verfallsfrist“ bzw. die Aufbewahrungsdauer sollte auch dann durch Validierung nachgewiesen werden, wenn Desinfektionsmittel intern hergestellt werden. 

Auch die endgültige Version des Anhangs wird einige Aussagen enthalten, die verschieden ausgelegt werden können, und sie wird kein perfekter Leitfaden für alle Leser sein. Die öffentliche Diskussion dauert weiter an. Ein ausgewählter Kreis von relevanten Branchengruppen und -organisationen hat sich bereit erklärt, dem Berichterstatter weitere Kommentare zu liefern und Klarstellungen und Änderungen vorzuschlagen.

Es bleibt zu hoffen, dass der kürzere Diskussionszeitraum mit einem stärker fokussierten Kreis von Gruppen und Organisationen zu einer endgültigen Version von Anhang 1 im Jahr 2020 führt.